Neviditelný čert

Jak bylo uvedeno v první části, vývoj léků proti HIV se zaměřil na přerušení životního cyklu HIV v některé jeho fázi. Nejstarší, ale dosud základní skupinou antiretrovirových chemoterapeutik jsou inhibitory reverzní transkriptázy, enzymu, který katalyzuje proces přepisu genetické informace z RNA do DNA. Princip účinku inhibitorů nukleosidového typu spočívá v tom, že místo přirozených nukleosidů, stavebních kamenů molekuly DNA, jsou reverzní transkriptáze nabídnuty báze "falešné" - chemické sloučeniny, které se sice do vznikajícího řetězce DNA včlení, ale zastaví prodlužování řetězce, a tím zablokují vznik funkční molekuly DNA.

Lucifer

Od roku 1987 byla zavedena do praxe celá řada antiretrovirových preparátů z této skupiny, každý z nich však narazil na více či méně nežádoucí účinky, kupříkladu utlumení krvetvorby, postižení jater a ledvin, kožních alergických reakcí nebo silného celkového útlumu. Jedním z problému byl také rychlý vznik virové rezistence. Jedním z nejúspěšnějších inhibitorů tohoto typu je tenofovir, analog adeninu, stavebního kamene nukleových kyselin, který byl syntetizován v týmu profesora Holého z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR a do praxe zaveden v druhé polovině devadesátých let. V roce 2009 užívalo některý z preparátů založený na tenofoviru více než 60% všech léčených pacientů s AIDS.

Jednou z novějších skupin antiretrovirotik jsou inhibitory HIV-proteázy. Jejich uvedení do praxe v polovině 90. let znamenalo zatím největší průlom v léčbě infekce HIV. Retroviry (podobně jako celá řada dalších virů) mají tu zvláštní strategii, že své strukturní proteiny i replikační enzymy syntetizují ve formě dlouhých prekurzorů - virových polyproteinů. Ty mají ve svých molekulách "adresy", které určují, kam bude nově připravena molekula dopravena. Virové polyproteiny, vzniklé přepisem genů HIV a translací na ribozomu, jsou adresovány plazmatické membráně, kde spolu s příslušnou RNA skládají novou virovou částici. Procesem přiléhavě nazvaným "pučení" se nově vzniklá částice z buňky uvolní. Je však nezralá a neinfekční, dokud dlouhé virové polyproteiny nejsou sestřihány a sbaleny do své konečné, funkční podoby. Za tento krok odpovídá virový enzym, virová proteáza. Příslušné inhibitory jsou navázány tak, aby blokovaly dutinu v HIV-proteáze, kam by se normálně vázal substrát (viz obrázek). Tento princip (blokování proteázy nezbytné pro životní cyklus viru) se dnes stále více uplatňuje i u jiných virů a dalších patogenů.

Množení viru lze zastavit i ve dvou dalších etapách jeho životního cyklu: v okamžiku vstupu do buňky (inhibitory vstupu viru do buňky) a v okamžiku vložení genetické informace viru do DNA napadené buňky (integrace). Zejména vstup viru do buňky je velmi atraktivním cílem: čím dříve v životním cyklu nějakého patogenu totiž zasáhneme, tím lepší výsledek můžeme získat. Z různých důvodů je to velmi těžký úkol a ž v posledních letech se objevila sloučenina enfuvirtid, která se váže na povrchový glykoprotein viru HIV, a zabraňuje tak jeho vazbě na buněčný receptor. V laboratorních testech je to látka velmi účinná. Bohužel chemicky je to peptid, složitý polymer tvořený aminokyselinami, jakási malá bílkovina, velmi obtížně syntetizovatelná a málo stálá. Tato látka "nepřežije" průchod trávicím traktem pacienta a musí se podávat injekčně podobně jako inzulín. Taková aplikace je samozřejmě pro pacienta nepříjemná, a navíc je nepříjemná i pro rozpočet zdravotnictví, protože tento lék stojí několik desítek tisíc korun měsíčně.

V roce 2007 byla na trh uvedena další sloučenina, která brání vstupu viru do buňky, a to pod názvem maraviroc. Z prvních zkušeností s tímto lékem se zdá, že ho pacienti dobře snášejí a že je účinný. Jeho nevýhodou však je, že působí pouze na ty kmeny HIV, které využívají ke svému vstupu do buňky jistou molekulu korepceptoru. Bohužel, laboratorní vyšetření, které určí, jestli příslušný virus u konkrétního pacienta bude nebo nebude k léku citlivý, je obtížné, drahé a zdlouhavé.

Inhibitory virové integrázy jsou zatím posledním nástrojem ve zbrojnici léku proti AIDS. Virová integráza je enzym, který si virus nese sebou do napadené buňky. Spolu s čerstvě přepsanou provirovou DNA se dostane až do jádra, tam náhodně rozštěpí buněčnou DNA sbalenou v chromozomu a do rozštěpeného místa vloží provirovou DNA. Výzkum v této oblasti patřil po léta mezi nejvíc frustrující problémy moderní biomedicíny: jeden z autorů této knihy (Poznámka: Docela by mne zajímalo který ]:-) zná několik vynikajících vědců, kteří marným studiem virové integrázy a její inhibice strávili mnoho beznadějných let, propadli depresi a při slovech "inhibitor integrázy" je popadá amok (Poznámka: Časem se možná bude něco podobného dít mezi fyziky, kteří se zabývají uskutečněním řízené termonukleární fúze ]:-) Virová integráza, která je v tomto případě cílem zásahu možných antivirotik, se totiž v laboratoři velmi obtížně připravuje a není stále zcela jasné, jak si vlastně vybírá svůj "substrát", tj. místo v genomu napadené buňky, které rozštěpí a kam vloží virovou DNA. Po letech výzkumů se zdá, že si svůj cíl vybírá téměř náhodně, je "promiskuitní", což je pro vývoj specifického inhibitoru skoro stejně frustrující okolnost jako pro výběr životního partnera (Poznámka: ]:-)

Po patnácti letech cíleného výzkumu se podařilo uvést na trh dvě velmi účinné látky, elvitegravir a raltegravir. Zatím se zdá, že tyto léky jsou velmi dobře tolerovány pacienty, ale HIV vůči těmto látkám dokáže velmi rychle získávat rezistenci. V praktické medicíně to bohužel často bývá tak, že určitý lék dobře snáší pacient, ale virus ještě lépe; nebo naopak, virus dostává zabrat, ale pacient vlivem nežádoucích účinků také.

Léčení AIDS: máme dobré zprávy

Zavedení inhibitorů HIV-proteázy do léčebné praxe představovalo až dosud největší přínos v léčbě infekce HIV. Je třeba připomenout, že AIDS je choroba, které předchází dlouhá, až desetiletá doba latence a samotný průběh choroby je dosti vleklý; je tedy obtížné vyhodnocovat úspěšnost léčby pouhých několik let po jejím masovém rozšíření. První výsledky byly přesto velmi dobré a koncem devadesátých let vyvolaly všeobecný optimismus.

Úmrtnost na AIDS výrazně poklesla, doba přežití se prodloužila a kvalita života pacientů se po nasazení nových virostatik výrazně zlepšila. Nejlepších účinků při léčbě virostatiky bylo docíleno při používání směsí ("koktejlů") různých virostatik. Používání těchto směsí se označuje jako vysoce účinná antivirová terapie (HAART - Highly Active Antiretroviral Therapy). Optimismus vyvrcholil a začaly se dokonce objevovat úvahy o tom, že už bychom mohli pomocí nových léků dosáhnout definitivního vyléčení, tedy HIV z organismu úplně odstranit. Bohužel se později ukázalo, že tyto naděje jsou zatím neopodstatněné.

Všechny dosud používané antiretrovirové léky totiž zasahují do aktivně probíhajícího replikačního cyklu, a tudíž neovlivňují "spící" virus v klidových, nedělících se buňkách. Poločas přežívání těchto buněk je přibližně 44 měsíců a to při jejich celkovém počtu znamená, že i při teoreticky dokonalé účinnosti terapie by k úplné eradikaci viru mohlo dojít až po 60-70 letech nepřetržitého podávání léků. To však není prakticky, ani teoreticky možné - za tak dlouhou dobu by si virus nepochybně vytvořil rezistenci a zároveň bychom nejspíš pacienta "umořili" nežádoucími účinky léčby. Toto je důvod, proč se dnes intenzivně studují možnosti úplného odstranění viru z těla pacienta.

Terapie HAART má vysokou účinnost. Daří se oddálit vznik AIDS. V ideálním případě se daří dlouhodobě potlačovat množení viru v organismu a udržovat imunitní systém pacienta v přijatelném stavu. U pacientů s méně pokročilým onemocněním se mnohdy přechod do stadia AIDS může prakticky zastavit. Ani u pacientů s pokročilou infekcí HIV nejsou výsledky terapie zanedbatelné. Je třeba ovšem dodat, že na prodloužení života pacientů s AIDS se nepodílí jen antivirová léčba, ale také stále lepší možnosti léčby oportunních infekcí či nádorů provázejících AIDS. A další dobrou zprávou je, že se daří zabránit přenosu viru z matky na plod.

Zdroj: Jan Konvalinka, Ladislav Machala - Viry pro 21. století

Poznámka: Špatné zprávy a dokončení této kapitoly o moru 21. století z knížky, kterou považuji za jednou z nejzajímavějších a nejčtivějších z těch, na něž jsem v poslední době narazil, nechávám na příště, možná zítra.

18.01.2012, 00:00:00   Publikoval Luciferkomentářů: 3