Neviditelný čert

První vakcíny proti koronaviru znamenaly zásadní změnu, protože se dostaly od koncepce k masové výrobě během pouhých několika měsíců. Byly však také jedinečné tím, že využívaly nový způsob stimulace imunitního systému – způsob, který byl po desetiletí důkladně studován. Klíčem k těmto vakcínám byla messengerová RNA (mRNA). Vědci po celém světě objevili další využití technologie mRNA mimo oblast vakcín. Zkoumají její použití pro průlomové léčby rakoviny a autoimunitních onemocnění, stejně jako pro terapie genetických poruch pomocí úpravy genů.

Lucifer

Síla platformy mRNA spočívá v tom, že vakcíny lze vyrobit mimořádně rychle, jakmile je analyzována genetika patogenu; výroba konvenčních vakcín trvá měsíce nebo roky, zatímco vakcíny mRNA lze vyrobit během pouhých týdnů. Na molekulární úrovni je mRNA blízkým příbuzným DNA – a lidské buňky jsou jí plné. Tyto všudypřítomné „posly“ kopírují instrukce z DNA a předávají je na jiná místa v buňce – konkrétně na místa, kde se vytvářejí proteiny, tedy komplexní molekuly, které vykonávají většinu práce v buňkách. mRNA také plní další klíčové úkoly v buňkách, například pomáhá kontrolovat, které geny jsou aktivovány a do jaké míry.

První společnost zabývající se léčbou pomocí mRNA byla založena v roce 1997 a namísto infekčních onemocnění se zaměřila na léčbu rakoviny. Její přístup se nakonec v klinických studiích na lidech neosvědčil, ale mezitím se prosadily jiné přístupy k léčbě rakoviny založené na mRNA. Vakcíny proti rakovině jsou výrazným příkladem, ale v tomto kontextu je termín „vakcína“ trochu zavádějící. Na rozdíl od preventivního podávání, jako je tomu u vakcíny proti COVID, jsou vakcíny proti rakovině podávány pacientům jako léčba; jedná se o terapii.

Tyto terapie jsou podobné konvenčním vakcínám v tom, že trénují imunitní systém, aby rozpoznával antigeny, což jsou látky, které fungují jako „červené vlajky“ pro cizí vetřelce, toxiny nebo nemocné buňky. Patří mezi ně například spike protein SARS-CoV-2 – viru, který způsobuje COVID-19 – a určité molekuly na rakovinných buňkách.

Vědci zjistili, že u vzácných dlouhodobých přeživších rakoviny slinivky břišní dokáže imunitní systém rozpoznat rakovinu a bojovat proti jejímu návratu. Tým doufal, že tuto imunitní reakci dokáže znovu vyvolat u dalších pacientů tím, že analyzuje genetiku jejich nádorů a zjistí, jaké jedinečné antigeny exprimují. Poté vytvoří přizpůsobené vakcíny, které se zaměřují na tyto molekuly. Nejlepší technologií pro rychlé přizpůsobení vakcíny proti rakovině pro pacienty je použití mRNA. Jakmile znáte genetiku rakoviny daného pacienta, lze během několika týdnů vyrobit personalizovanou mRNA vakcínu, která se zaměřuje na více antigenů. Výroba konvenčních vakcín, které vyžadují pěstování antigenů v laboratoři a jejich čištění, by trvala mnoho měsíců.

„U očkování proti rakovině je rychlost zásadní,“ řekl Balachandran, chirurg a vědec specializující se na rakovinu slinivky břišní a ředitel Olayan Center for Cancer Vaccines (OCCV) v Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Jedná se o pacienty, kteří čelí smrtelným formám rakoviny a vyžadují rychlou léčbu. Nemůžeme si tedy dovolit čekat.“ Dosud tým zaznamenal určité úspěchy. V rané fázi studie léčili 16 pacientů, kteří podstoupili operaci pankreatického duktálního adenokarcinomu (PDAC), nejčastější formy rakoviny slinivky břišní, která má pětiletou míru přežití asi 10 % až 12 %, i když pacienti mají o něco lepší výsledky, pokud lze jejich rakovinu chirurgicky odstranit.

Balachandran uvedl, že do devíti týdnů po operaci byla analyzována nádorová tkáň každého pacienta a byla vyrobena personalizovaná vakcína, která byla podána společně s pooperačními léčbami rakoviny, jako je chemoterapie. Polovina pacientů na vakcínu reagovala a vytvořila imunitní buňky, které dosud přetrvávají téměř čtyři roky, a odhady naznačují, že by mohly vydržet v průměru sedm let, „některé dokonce i déle než deset let“, uvedl Balachandran.

Jiní vědci pracují na hotových vakcínách proti rakovině, které mohou pomoci překlenout období, než pacient dostane vakcínu přizpůsobenou na míru. Tyto vakcíny využívají směs molekul mRNA k vyvolání obecné imunitní obrany první linie proti rakovině. U myší s různými druhy solidních nádorů vědci pod vedením Dr. Eliase Sayoura, dětského onkologa z University of Florida, prokázali, že taková vakcína sama o sobě vyvolává protinádorové reakce. Sayourovův tým zjistil, že v kombinaci s jinou léčbou rakoviny může směs mRNA zesílit účinky této terapie.

Tento tým nyní přešel k lidským pacientům s dvojím přístupem: nejprve použije běžnou vakcínu proti rakovině a poté personalizovanou vakcínu. Provedli také zkoušky personalizovaných vakcín proti smrtelnému nádoru mozku glioblastomu a zjistili, že injekce vyvolávají silnou, cílenou imunitní reakci proti těmto nádorům, které imunitní systém obvykle obtížně „rozpozná“. Mezitím vědci v jiné laboratoři testují personalizovanou vakcínu v pokročilé fázi zkoušek proti melanomu, rakovině kůže, a nemalobuněčnému karcinomu plic.

Rakovina slinivky břišní byla v minulosti pro imunitní systém obtížným cílem, protože ve srovnání s rakovinami, jako je melanom, její buňky nesou relativně málo antigenů, vysvětlil Balachandran. Ale rakovina slinivky břišní může být cílem těchto vakcín. To je dobrým znamením pro použití mRNA přístupů k léčbě potenciálně mnoha dalších druhů rakoviny, a „myslím, že to je opravdu nejzajímavější závěr“, řekl.

Jordan Green, vedoucí laboratoře biomateriálů a podávání léků na Johns Hopkins, jejíž laboratoř vyvíjí jak terapie mRNA, tak systémy pro podávání molekul do těla. Kromě vakcín proti rakovině využívají Green a jeho kolegové mRNA k boji proti této nemoci jiným způsobem: nutí nádory, aby samy upozornily imunitní systém na svou přítomnost. Pomocí mRNA zabalené do nanočástic zavádějí vědci geny imunitních buněk do rakovinných buněk, což vede k tomu, že nádory odhalí své antigeny a vylučují molekuly, které přivolávají imunitní buňky do dané oblasti.

„Můžeme naprogramovat nádorovou buňku, aby se chovala jako imunitní buňka, která pomáhá ostatním imunitním buňkám rozpoznat, jak její antigeny vypadají, jak je rozpoznat a jak je zničit,“ řekl Green pro Live Science. V myších modelech rakoviny prsu a melanomu kombinovali tento přístup se stávající imunoterapií a zjistili, že pomáhá zmenšit a odstranit nádory z těla a zároveň prodloužit přežití.

V oblasti rakoviny vědci zkoumají různé způsoby, jak spustit imunitní útok proti nádorovým buňkám, ať už vyvoláním generalizované reakce, nebo umožněním buňkám rozpoznat specifické varovné signály. U některých onemocnění je však viníkem samotný imunitní systém – a v těchto případech může mRNA pomoci zkrotit zrádné imunitní buňky.

„Problém s autoimunitou spočívá v tom, že [imunitní systém] považuje části vlastního těla za cizí“, a proto se je snaží napadnout, vysvětlil Green. Naděje spočívá v tom, že „můžeme pomocí těchto mRNA léků trénovat imunitní systém, aby poznal: ‚Ne, tohle je v pořádku‘“. Práce se v současné době nachází v předklinické fázi, protože tým provádí experimenty s buňkami a laboratorními myšími, aby zdokonalil své mRNA nanočástice.

Green nazývá tento přístup k jemnému doladění aktivity specifických buněk „genetickou chirurgií“. Namísto použití „hrubšího nástroje“, jako jsou imunosupresivní léky, k širokému potlačení imunitního systému, provádí chirurgie přesnou změnu, aby potlačila pouze škodlivou imunitní aktivitu. V dlouhodobém horizontu se laboratoř snaží aplikovat stejný přístup i na jiné autoimunitní nemoci kromě cukrovky, jako je roztroušená skleróza, při které imunitní buňky napadají myelin, izolační vrstvu obklopující nervová vlákna v mozku a míše.

mRNA se také používá v kombinaci se systémem pro úpravu genů CRISPR, který revolučním způsobem mění léčbu genetických onemocnění. Klasické systémy CRISPR používají molekulární nůžky k proříznutí řetězců DNA a umožňují vědcům upravovat konkrétní segmenty molekuly. A nyní lze pomocí modifikovaného systému zvaného editace bází přesně změnit pouze jedno „písmeno“ v kódu DNA.

Pokud však chcete CRISPR použít pro genovou terapii, musíte nejprve získat nůžky a také „vodicí“ molekulu, která je nasměruje na správné místo – do lidských buněk. V ideálním případě by nůžky měly vstoupit pouze do buněk, které potřebujete upravit, řekl Giedrius Gasiunas, vedoucí výzkumník v Centru biologických věd na Vilniuské univerzitě v Litvě. Právě v tomto ohledu by mRNA zabalená v nanočásticích mohla znamenat zásadní změnu.

„Tato technologie by mohla být důležitá pro in vivo dodávání“, tedy dodávání genových editorů přímo do těla, řekl Gasiunas, který je také vědeckým ředitelem biotechnologické společnosti Caszyme.

První terapie založená na CRISPR schválená v USA zahrnovala úpravu buněk mimo tělo. Terapie léčí dvě poruchy krve deaktivací genu zvaného BCL11A; pacientům jsou z kostní dřeně odebrány krevní kmenové buňky, které jsou upraveny v laboratoři a poté vráceny do jejich těl. Tato složitá léčba však vyžaduje měsíční pobyt v nemocnici, během kterého editované kmenové buňky vytvoří nové krevní buňky. Ve srovnání s tím by mRNA přístupy ke genové terapii byly snazší na podávání, a tudíž by bylo pravděpodobnější, že budou škálovatelné.

mRNA není jediným prostředkem pro zavedení CRISPR terapií do těla. Některé stávající léčby úpravou genů místo toho používají neškodné viry, jako jsou vektory adeno-asociovaných virů (AAV), a stejný přístup se používá u CRISPR v některých nových terapiích. Ale mRNA zabalená uvnitř nanočástic se stává klíčovým hráčem v této oblasti. Tato aplikace se dostala na titulní stránky novin v případě KJ, kojence, který se stal prvním člověkem, který podstoupil personalizovanou léčbu CRISPR.

Zdroj: Live Science, One molecule could usher revolutionary medicines for cancer, diabetes and genetic disease — but the US is turning its back on it

17.12.2025, 14:55:22   Publikoval Luciferkomentářů: 0